Akcja drugiego sezonu rozpoczyna się natychmiast po ucieczce z więzienia i opisuje losy uciekinierów. Wprowadzone zostają nowe postaci, między innymi agent FBI, Alexander Mahone, którego zadaniem jest znaleźć i pojmać zbiegów. Uciekinierzy wkrótce się rozdzielają i każdy stara się zrealizować swój osobisty cel, podróżując po różnych miejscach w Stanach Zjednoczonych, a także w Meksyku i Panamie, unikając organów ścigania, które nieustannie są na ich tropie i depczą im po piętach. Drugi sezon rozwija także elementy fabuły związane z istnieniem konspiracyjnej Korporacji, chociaż większość z nich wydaje się zostać zamknięta wraz z zakończeniem sezonu.
|